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肺癌治疗方案中遇到的几大难题

作者:admin 癌症来源:我要戒烟网 更新时间:2009-6-15

  肺癌是严重威胁人类健康的头号恶性肿瘤,我国目前每年新发肺癌约50万,到2025年预计我国每年将有100万肺癌患者。摆在临床医师特别是肿瘤治疗医师面前的任务是极其繁重和艰巨的。近年来,肺癌治疗领域取得了较大的进展,以多学科综合治疗和靶向治疗为代表的新治疗方法,为肺癌的治疗开启了一扇希望之窗,也极大地丰富了肺癌治疗的手段和方法,为提高肺癌的长期生存率和改善晚期肺癌患者的生存奠定了基础,本文就有关肺癌治疗领域的一些新点问题作出综述。

  一,  完全切除的NSCLC术后辅助治疗(I,II,IIIA期)

  完全切除的非小细胞肺癌手术后是否采用辅助化疗一直存在很大争议,从上世纪七十年代末直到本世纪初,人们对完全切除的NSCLC采用术后辅助化疗能否提高长期生存率始终存有疑虑,而以往的研究大多是阴性结论。最具代表的文章是1995年英国医学杂志BMJ报告的52个随机对照研究(9387例)汇萃分析结论:根治性NSCLC术后无需辅助化疗。这项评价汇集了全球有关非小细胞肺癌术后化疗随机对照研究的所有已发表论文和一部分未发表论文,是对此前20年治疗的总结,认为用当时的药物和方案(CAP,MAP,MOP,CAO等)进行术后辅助化疗,对于大多数NSCLC病人的生存期没有明显影响,也无助于防止肿瘤的复发,转移。直到2003年之后,几篇有关NSCLC术后辅助化疗的重要文献结果发表后,奠定了NSCLC术后辅助化疗的地位。这些极具影响的多中心随机对照研究包括:

  (5) Le.Chevalier负责的国际辅助肺癌试验(IALT)研究。该研究共1867例完全切除的NSCLC患者,其中I期为36%,II期为25%,III期为39%。术后辅助化疗方案采用以铂类为主的二联化疗方案。结果:术后化疗患者2年和5年生存率为70%,44.5%,单纯手术为67%,40.4%。5年无病生存率辅助化疗组39.4%,而单纯手术组为34.3%。结论为术后辅助化疗有助于提高肺癌患者的长期生存率(5%)。辅助化疗组5年生存的绝对受益为4.1%。该研究的主要受益人群为IIIA期。

  (6) 2003及2004年ASCO会上日本报告了类似的研究结果。东京医科大学研究人员对979例早期肺癌(T1-2N0肺腺癌)患者进行术后化疗的随机临床试验,化疗组术后口服 “UFT”250mg/m2/d,连续2年。化疗组5年存活率达到87.9%,与之相比,手术治疗组的5年存活率为85.4%。分层分析T1(IA期)术后辅助化疗与否对生存期无影响,二组87.9%比85.4%,P=0.876。T2术后辅助化疗组5年生存率84.9%,对照组73.5%,P=0.05。术后化疗组毒副反应极低,III度以上为2.9%。上述研究报告提示除IA期外的早期NSCLC术后辅助化疗能够提高长期生存率,对术后辅助化疗持肯定态度。 http://www.jieyanri.com

  (7) 加拿大和美国JBR。10对完全切除IB-II期NSCLC术后辅助化疗研究,该研究共有482例NSCLC患者入组,方案为NVB+DDP(诺维本+顺铂),结果5年生存率术后化疗组为61%,而对照组仅为48%(P<0.01)。总生存期为94个月vs 73个月(p = 0.04);无复发生存期(尚未得到数据 vs 46.7个月,复发风险比0.60,P< 0.001);5年生存率为69% vs 54%(P = 0.03)。术后辅助化疗提高13%的长期生存率。该研究的主要受益人群为II期患者。

  (8) ANITA(诺维本辅助治疗国际试验者组织)试验,840例I期-IIIA期NSCLC患者NP方案完全切除术后辅助化疗后2年,5年,7年生存率分别为68%,51%和45%,而观察组2年,5年,7年生存率分别为63%,43%和37%;其中NP组I,II,IIIA期5年生存率分别为62%,52%和42%,观察组I,II,IIIA期5年生存率分别为63%,39%和26%。化疗组的中位生存时间为65.8个月,观察组为43.7个月。显示辅助化疗显著提高II期和IIIA期完全切除术后的NSCLC患者的5年生存率,但在I期患者中未观察到益处。

  (9) 美国GALGB 9633研究。CALGB 9633试验评估了344例IB期(T2N0M0)患者紫杉醇联合卡铂方案作为辅助化疗治疗的疗效,3年总生存率分别为79% vs 71%(P=0.043),但5年总生存率两组间无差别(59% vs 57%,P=0.375)。分层分析发现肿瘤大于4cm的患者从化疗中受益。

  综上所述,术后含铂方案辅助化疗可改善完全切除术后的非小细胞肺癌的5年生存,延长5年生存率4%-15%。但是上述试验也显示:(1)IA期NSCLC术后无需作辅助化疗,IB期肺癌术后是否术后辅助化疗仍存有不同的循证医学证据,在临床实践中可选择观察,也可对“术后高危人群”给予术后化疗。(2)术后辅助化疗的结果有很强的异质性和耐药性,即使是相同的分期而由于肿瘤分子生物学特征不同,代谢酶的不同,对术后辅助化疗或干预的结果有较大的差别,并非所有患者能够从术后干预中获益。(3)术后含铂方案辅助化疗有较多的不良反应,不同病人对治疗的耐受性也有很大差别。因此,要进一步提高完全切除后的中早期非小细胞肺癌患者的5年生存,需要寻找指导术后辅助化疗和毒副反应的预测指标,以便筛查出辅助化疗潜在获益的人群进行更加个体化的治疗。目前认为,影响非小细胞肺癌术后辅助化疗疗效的主要原因是耐药性。已经发现多个与耐药有关的基因表达,如错配切除修复蛋白(ERCC-1) mRNA的表达水平与顺铂耐药相关,且ERCC1 mRNA表达水平低的患者其中位生存期高于ERCC1 mRNA表达水平高的患者;β-微管蛋白(β-tubulin)基因突变,Ⅲ型β微管蛋白同型,及stathmin(oncogene protein 18) mRNA的表达水平可能与诺维本,紫杉醇的耐药有关;核苷酸还原酶亚单位M1(RRM1) mRNA的表达水平与健择/顺铂组患者对化疗的反应及疾病进展时间密切相关;2006年Olaussen KA等[28]在著名的N Engl J Med杂志发表了一篇文章,是他们进行了第一个大规模的在蛋白水平评价ERCC1临床试验,对IALT试验中将患者分为术后含铂化疗组和对照组。761位Ⅰ-Ⅲ期患者的肿瘤组织标本进行ERCC1免疫组化检测。结果化疗组与不化疗组5年生存无差别,但在ERCC1表达阴性的426位患者中,化疗组与不化疗组的5年生存率分别为47%与39%,中位生存期分别为56个月和42个月,化疗组较不化疗组延长了14个月,P=0.002,化疗组死亡风险降低了35%(HR=0.65)。而在ERCC1表达阳性的335位患者中,化疗组与不化疗组的5年生存率分别为40%和46%,中位生存期分别55个月与50个月,P=0.40,无统计学意义,未降低死亡风险。化疗组中ERCC1表达阳性与阴性患者5年生存率无统计学差异,P=0.34。而在不化疗组中ERCC1表达阳性与阴性患者5年生存率有统计学差异,不化疗组中ERCC1阳性表达5年生存率46%,ERCC1阴性表达为39%,ERCC1阳性表达预后好,P=0.009。说明对根治性手术的NSCLC患者进行术后含铂辅助化疗,可以显著延长ERCC1表达阴性患者的生存期,而对ERCC1表达阳性的患者无明显帮助。在不化疗组中,ERCC1表达阳性的患者生存期较表达阴性患者长。结论:ERCC1与顺铂耐药有关,ERCC1的高表达说明机体对理化因素导致的DNA损伤将有较强的修复能力,同时也导致铂类化疗产生的肿瘤细胞DNA损伤修复能力增强,其结果表现为耐药现象。

  上海市胸科医院对152例根治性手术有长期随访的152例I-III期NSCLC患者,I期术后随机分成不化疗组和化疗组,II,III期术后均作化疗,采用以DDP为主联合化疗方案4周期。末次随访日期为2007年1月。用免疫组化方法检测手术标本的ERCC1表达。早期NSCLC患者ERCC1高表达率为48.0%。ERCC1高表达率与年龄,性别,期别,病理类型均未见相关性,P 值均>0.05。Ⅰ期ERCC1高表达患者不论化疗与否其预后都明显好于ERCC1低表达, 1,3,5年生存率高表达组100.00%,91.30%,86.74%,低表达组则为96.43%,60.71%,57.14%,P=0.0058。中位生存期:Ⅰ期未行术后辅助化疗组ERCC1高表达生存高于ERCC1低表达,中位生存期(MST)分别为72.00+月和64.67月,P=0.0327;Ⅰ期化疗组ERCC1高表达生存较好,多因素分析有意义。II,IIIA期NSCLC均完成了4次以上术后辅助化疗,II期NSCLC检测显示ERCC1低表达者1,3,5年生存率为90.91%,54.55%,54.55%,MST为60.0+月,而ERCC1高表达者1,3,5年生存率为76.92%,23.08%,15.38%,MST仅为25.5月,P=0.0442。IIIA期NSCLC中位无病生存期ERCC1低表达组为18个月,高表达组为11个月,P=0.0133。上述研究结果提示今后要进一步提高术后肺癌的长期生存率应当采用所谓“基于肿瘤分子生物学检测”为指导的个体化术后辅助化疗的治疗策略。

  二,  早期可切除NSCLC术前化疗问题

  I-II期可切除的NSCLC患者术后出现远道转移是影响生存的最主要因素。I期远道转移是局部复发的3倍,II期NSCLC远道转移是局部复发的4倍[2]。术前化疗潜在的作用是通过化疗消除术前和术中远道转移的隐患。从IIIA期NSCLC新辅助化疗研究中得出的证据提示:新辅助治疗可能具有以下的好处。(1)新辅助治疗可减少原发肿瘤的肿瘤负荷,使随后进行的局部(手术)治疗更有可能获得成功。(2)新辅助治疗能够控制原本通过局部治疗所不能控制的病灶。(3)通过术前减少癌细胞的数量,可相应减少耐药细胞株的数量,减少手术过程中的血源播散和局部种植的发生率。(4)动物实验证实:术前给予全身化疗可以大大减少术后潜在转移灶的发生率。(5)新辅助治疗的治疗效果可通过手术从病理上得到验证,并能对随后的治疗提供指导性的指标(如分期,耐药,预后等相关的指标)。(6)对新辅助治疗有效的病例,由于病灶的缩小,能够使手术范围相对缩小,有利于在手术中最大保留正常肺组织的原则。而国外近年来的研究结果证实III期NSCLC的新辅助化疗能够缩短肿瘤分期,提高手术完全切除率,尤其是化疗有效病员的手术完全切除率有明显提高。为此,Bimodality Lung Oncology Team BLOT设计了一项多中心II期研究,对象为早期T2N0,T1-2N1,T1-3N0-1纵隔镜检查阴性的NSCLC,接受2个疗程的诱导化疗(TAX+CBP),随后手术,术后再接受同样方案3个疗程的化疗;诱导化疗的缓解率为56%,86%获完全切除,6%病理学完全缓解。一年生存率为85%,MST正在随访中。但2007年在美国芝加哥举行的第43届ASCO年会中,发表了一项大样本随机对照术前化疗的临床研究,并未发现可外科治疗之NSCLC病患会因此而受益;这项研究结果同时发表于6月3日的线上版LancetOncology期刊上,其发现术前化学治疗显然无法影响接受完全切除病患局部再发率与远道转移情形,总体上也无法影响未完全切除病患的整体存活时间。Richard Stephens研究将519例NSCLC患者随机分为接受术前化疗及仅接受手术二组;主要试验终点为整体存活率,以意向分析方式进行分析。试验中绝大多数患者(61%)为I期的NSCLC,其中31%是II期,7%是III期;在接受术前化学疗法的病患中,75%完成全部3个周期,且研究者观察到49%接受化疗的病患有达到部分或是完全反应。

  使用术前化疗可显著改善治疗前肿瘤相关症状,59%作为对照组仅接受外科治疗,61%接受术前化疗患者需重新分期,相对于外科手术对照组,术前化疗组中有部分(31%)其临床分期化疗后降期。少部分接受术前化疗患者(大约5%)能够进行肺叶切除,而不需整个肺切除,且他们的术后并发症发生率与其他组相似,使用化疗显然无法增加生活质量;然而,术前化学疗法对于整体存活时间并无显著影响,存活时间中位数与5年存活率,在仅接受手术组为55个月与45%,在接受术前化疗组则是54个月与44%。作者表示,结合这项研究结果与所有其他随机对照研究,术前化疗提供的相对益处为12%,换算为5年生存率时增加绝对存活率5%。这是截至目前现存已发表针对可外科治疗NSCLC使用术前化疗的最大样本的研究,他们的结论是,使用术前化疗尚缺乏延长存活时间的证据。这些术前辅助化疗的临床研究结果无疑对开展类似研究具有参考和借鉴作用。也说明术前化疗仍需作更多的临床研究来证实是否能够提高肺癌长期生存率这一关键问题。上述提及的探索性研究供今后从事相关的研究参考,而对于临床常规治疗应当遵循最新的肺癌治疗指南。

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